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冠状病毒缠结的RNA链可以提供治疗感染者的新方法

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研究人员正在研究治疗COVID-19感染的新方法,使用与病毒遗传物质中的三维折叠结合的分子。来源:杜克大学的 Martina Zafferani

冠状病毒缠结的RNA链可以提供治疗感染者的新方法。

对于未经训练的人来说,构成冠状病毒基因组的单链 RNA 中的环、扭结和折叠看起来就像意大利面条或缠结的纱线。但对于像杜克大学化学教授阿曼达哈格罗夫这样的研究人员来说,RNA 在自身折叠时呈现的复杂形状可能在对抗 COVID-19 方面具有尚未开发的治疗潜力。

在今天(2021 年 11 月 26 日)发表在《科学进展》杂志上的一项研究中,Hargrove 及其同事已经确定了可以锁定这些 3D 结构并阻止病毒复制能力的化合物。

“这些是第一个具有抗病毒活性的分子,专门针对病毒的 RNA,所以从这个意义上说,这是一种全新的机制,”哈格罗夫说。

即使大流??行已经超过 18 个月,这也是个好消息。我们有预防 COVID-19 的疫苗,但帮助人们在感染后生存和康复的有效、易于给药的药物仍然有限。

该病毒在世界某些地区正在消退,但在疫苗供应短缺的其他地区,病例仍在激增。即使在容易获得疫苗的地区,COVID-19 疫苗犹豫也意味着世界上 80 亿人中的许多人仍然容易受到感染。

为了感染你的细胞,冠状病毒必须侵入,以 RNA 的形式传递其遗传指令,并劫持人体的分子机制来构建自身的新副本。受感染的细胞变成了病毒工厂,读取病毒遗传密码的 30,000 个核苷酸“字母”,并生产出病毒复制和传播所需的蛋白质。

大多数抗病毒药物——包括 remdesivir、molnupiravir 和 Paxlovid,是唯一已获得 FDA 批准或即将获得批准的 COVID-19 抗病毒药物——通过与这些蛋白质结合起作用。但哈格罗夫和他的同事们正在采取不同的方法。他们已经确定了针对病毒基因组本身的第一个分子——不仅仅是 A、C、G 和 U 的线性序列,还有 RNA 链折叠成的复杂的三维结构。

当大流行的第一个可怕迹象开始成为头条新闻时,包括 Hargrove、凯斯西储大学的 Blanton Tolbert 以及罗格斯大学的 Gary Brewer 和 Mei-Ling Li 在内的团队 已经在研究潜在的候选药物,以对抗另一种 RNA 病毒——肠道病毒 71,儿童手足口病的常见原因。

他们已经确定了一类叫做阿米洛利特的小分子,它可以与病毒遗传物质中的发夹状折叠结合,并阻碍病毒的复制。

为了了解相同的化合物是否也可以对抗冠状病毒,他们首先测试了 23 种基于阿米洛利的分子对抗另一种导致许多普通感冒的致命性要低得多的冠状病毒。他们确定了三种化合物,当它们添加到受感染的猴子细胞中时,可以在感染后 24 小时内减少病毒的数量,而不会对其宿主细胞造成附带损害。它们在更高剂量下也显示出更大的效果。研究人员在检测感染了SARS-CoV-2的细胞上的分子时得到了类似的结果,SARS-CoV-2是导致 COVID-19 的病毒。

进一步的研究表明,这些分子通过与病毒基因组前 800 个字母中的一个位点结合来阻止病毒的积累。大部分 RNA 片段本身并不为蛋白质编码,而是驱动它们的生产。

FRD-9C数码型三目倒置显微镜

FRD-9C数码型三目倒置荧光显微镜

该区域自身折叠形成多个凸起和发夹状结构。使用计算机建模和一种称为核磁共振光谱的技术,研究人员能够分析这些 3D RNA 结构并查明化合物的结合位置。

研究人员仍在试图弄清楚这些化合物一旦与病毒基因组结合后如何阻止病毒繁殖。

当谈到使用 RNA 作为药物靶点时,Hargrove 说该领域仍处于早期阶段。部分原因是RNA结构不稳定。它们比它们的蛋白质对应物反弹得更多,这使得设计可以以特定方式与它们相互作用的分子变得困难。

“您正在寻找的装订袋可能大部分时间都不存在,”Hargrove 说。

更重要的是,受感染细胞中 85% 的 RNA 不属于病毒,而是属于人类宿主的核糖体——由 RNA 和蛋白质组成的细胞颗粒。“竞争激烈,”哈格罗夫说。

但哈格罗夫充满希望。第一种通过直接与非核糖体 RNA 而非蛋白质结合起作用的小分子药物于去年 8 月刚刚获得 FDA 批准,用于治疗患有称为脊髓性肌萎缩症的破坏性疾病的人。“因此,虽然有很多挑战,但这并非不可能,”哈格罗夫说。

研究人员的方法正在申请专利。他们希望修改这些化合物以使其更有效,然后在老鼠身上进行测试,“看看这是否是一种可行的候选药物,”Hargrove 说。

研究人员说,这不是冠状病毒第一次引起爆发,也可能不会是最后一次。在过去的二十年里,同一个病毒家族是造成 SARS 的罪魁祸首,该病毒于 2002 年在中国出现并传播到两个十多个国家,而 MERS 则于 2012 年在沙特阿拉伯首次报道。

研究人员确定,他们发现的 RNA 环和凸起在蝙蝠、大鼠和人类中相关冠状病毒的进化过程中基本保持不变,包括导致 SARS 和 MERS 爆发的冠状病毒。这意味着他们的方法可能不仅仅能够对抗导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2。

显然,拥有更多的抗病毒药物将是有价值的武器,因此当下一次大流行来袭时,我们会做好更好的准备。手头有更多的药物还有另一个好处:对抗抵抗。病毒会随着时间发生变异。哈格罗夫说,能够将具有不同作用机制的药物结合起来,将降低病毒同时对所有药物产生耐药性并变得无法治疗的可能性。

“这是一种思考 RNA 病毒抗病毒药物的新方法,”Hargrove 说。

参考文献:

Martina Zafferani、Christina Haddad、Le Luo、Jesse Davila-Calderon、Liang Yuan-Chiu、Christian Shema Mugisha、Adeline Monaghan、Andrew Kennedy、Joseph Yesselman 的“Amilorides Inhibit SARS-CoV-2 Replication in vitro by Targeting RNA Structures” , Robert Gifford, Andrew Tai, Sebla Kutluay, Mei-Ling Li, Gary Brewer, Blanton Tolbert 和 Amanda Hargrove,2021 年 11 月 26 日,科学进展
DOI:10.1126/sciadv.abl6096

研究人员与七个机构合作进行这项研究,包括罗格斯大学、凯斯西储大学、圣路易斯华盛顿大学医学院、内布拉斯加大学林肯分校、格拉斯哥大学和密歇根大学。

这项研究得到了国家普通医学科学研究所 (R35GM124785, GM126833)、烟草结算基金 (21-5734-0010)、英国医学研究委员会 (MC_UU_12014/12) 和杜克大学的支持。

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